本文根据GMP改造和运行管理的实践，从使用者的角度，以厂房建设和洁净区的运行实际为基础，总结、分析了目前中小企业药品制剂生产的洁净工程建设和运行管理的现状，找出其设计和运行中存在的差距和不足，提出了适合制剂中小药品制剂企业建造和运行的建议。
［关键词］：口服制剂、洁净区、平面布局、空调净化系统、消毒、再验证
国内制剂GMP厂房的建设是随着中国GMP认证进程逐步进行的，由于卫生部和SDA相关政策的出台，国内制药企业大规模的改造集中在20世纪末和本世纪初，制剂的低端产品——口服类制剂相关生产企业的GMP改扩建也随之兴起。这一时期形成了国内的GMP产业链，本阶段也是GMP产业最辉煌的黄金时期。由于口服制剂产品的生产制造主要在洁净区内完成，因此洁净厂房建设（净化工程）成为各药厂的改扩建的“重中之重”，洁净区甚至成为一些企业显示自己实力的招牌。国内口服固体制剂生产企业很大一部分是中小企业，随着GMP认证的进程，它们GMP改造的主力军。现在这些企业进入到运行管理的阶段。
由于中小企业本身和国内监管体制和水平的原因，再加上口服制剂产品的生产洁净度要求都不高，集中在10万级和30万级，没能引起足够重视，导致了这些企业有某些先天性和后期管理运行的缺陷和不足。
口服制剂中小药厂洁净厂房的先天不足：
1、专业人员匮乏，前期考察和工艺调研不充分，对洁净厂房认识片面。认为洁净厂房应该是“绿地假山、水池喷泉”，片面追求建筑的别致、现代。设计院也为了迎合甲方的心理和做样板工程，从美观角度进行过度设计，使洁净厂房成了供人观赏的“工艺品”，却缺乏实用性，在设计阶段就埋下了“不和谐”的种子。洁净区运行使用阶段，才渐渐发现洁净区不适合生产工艺要求。以下是笔者参与调试的一洁净厂房：
上图为某一药厂的口服剂型的平面布置图的一部分，其设计存在以下问题：
★洁净区布置过于狭长，空调机房位于厂房的一角，送风和回风阻力均很大。其空调净化系统却只采用了单一的送风机。压力损失很大，结果HVAC系统调试非常困难，大多房间尤其是远端房间的换气次数过低。
★片面追求美观，忽略实用性。其参观走廊和洁净室走廊的宽度达到了两米以上，但其主要功能间面积过小，如压片室的面积不足８m2，远远不能满足生产的需要。有的功能间甚至不足３m2,没有实际的使用价值。
★设置的天井不能发挥其真正的价值。设计者可能认为天井对采光有利，但它是以牺牲了很多有用的工艺面积为前提的，并且天井的暴露给冬季采暖造成了很大的负担。
★ 主要功能间过小，生产过程中，由于人和设备的产热，房间的冷负荷相对较大，很难实现良好的恒温恒湿控制。
2、不重视设计单位的选择。由于资金原因和对GMP工程认识不够，导致部分药厂以设计费作为选择设计方的条件。有的设计院的洁净设计基础相当薄弱。有的单位直接便交给净化工程公司进行设计，风险则更大，由于很多净化公司没有医药厂房布置和ＧＭＰ理念，造成了严重的后果，因为制药洁净区不只是“空调+风管+过滤系统+彩钢”，它是各专业相互结合的系统工程。一些传统类勘察、建筑类设计院也纷纷来切GMP改扩建这块“大蛋糕”，也是造成制药洁净厂房存在较多设计缺陷的原因。
3、资金缺乏，洁净区系统建设投入不足。由于建设方的片面认识或资金本身薄弱，造成了现金流相对紧张，从而对生产的关键部分——生产设备、厂房围护结构、HVAC系统、公用设施系统的投入大大减少。对这些系统的投入不足，使得主要材料只能选择低档产品，有的甚至选择了国家有关部门禁止使用的材料。在一些药厂的建设中，洁净区甲级防爆区的仍采用聚苯彩钢进行隔断，埋下了安全隐患；有些洁净区地面采用环氧自流坪，由于防潮层施工质量问题，地面大面积起皮、隆起。
4、净化施工单位的施工质量良莠不齐。目前国内从事医药厂房安装很多都是小型安装企业，大型安装企业尤其是以净化安装见长的大型企业都不愿意承揽小型药厂的项目。这就为数量众多的小型安装公司提供了空间，而这类公司多为建筑行业转行或洁净产品（如彩钢、过滤器等）的制造企业转行，其施工人员的整体素质都比较低，这部分安装公司的竞标低价，迎合了一些建设方的心理，却为后续的施工质量埋下了隐患。
5、洁净处理方面（尤其是消毒、灭菌）简单套搬现有规范。消毒对药品生产的安全至关重要。目前臭氧（O3）广泛应用于制药行业空气消毒、物体表面消毒等。根据卫生部1991年12月颁布的《消毒技术规范》第4.12臭氧应用章节中第8.2款消毒空气中规定“对密闭的空气用5~10mg/m3浓度（相当于2.5~5ppm）的臭氧作用30分钟；对物体表面的沉降菌落需要20~30mg/m3，（相当于10~15ppm）”。项目设计时一些设计单位便简单套用参数，进行臭氧发生器选型。选型有时过高或过低，过低则达不到消毒效果，过高则会对有些设施（HVAC系统的密封）和设备（如普通橡胶制品的器具或部件）有腐蚀性，造成HVAC系统漏风严重和部件的损坏甚至报废（另外，高浓度臭氧对洁净室密封胶有腐蚀，会导致洁净室的啸叫声的出现，尚为找到相关依据）。根据生产实践，当臭氧发生柜使用臭氧浓度达到40 ppm以上时，半年内便会导致自身的密封（硅橡胶密封条、臭氧输送橡胶管）彻底报废。另一方面，臭氧消毒时使HVAC系统与洁净区形成内循环状态，其中内循环状态的形成需借助于空调净化系统的自控系统的匹配。以下是典型洁净室的消毒状态（臭氧发生器为外置